CAR-T后的细胞工业：谁在寒流中畅泳

　　2021年12月，王立群博士坐在刚装修好的作业室里，对行将发动的A轮融资趾高气扬。

　　在医药圈内，有多年外资药企科研办理阅历的王立群，因操盘我国首个CAR-T药品（阿基仑赛注射液）的成功落地而出名。当阿基仑赛注射液获批后，他离开了复星凯特，兴办了一家以CAR-NK为主的细胞产品公司星奕昂生物。

　　当时，火爆良久的医药二级商场上现已有了风雨之意。但王立群以及一些出资人笃定，凭仗他的阅历和所挑选的明星赛道，星奕昂尽管是“New Baby”，也是含着金钥匙出世的“New Baby”，细胞与基因医治现在仍然是最火的赛道之一。业界也信任，王立群的阅历布景会让出资人川流不息。

　　很快，新年往后疫情加剧，他发现作业开展并未如业界预期那般。“原本认为像曩昔那样，一个好项目要被几十家基金抢的，后来发现数量比巅峰时少了许多。”王立群回想。

　　即便如此，在他人眼中看来，星奕昂也算是隆冬中命运最好的公司之一。在这家公司宣告A-1轮融资完毕时，王立群融到了料想中的数目，一位出资人坦言：“这个时分，能拿到和预期差不多的钱，现已是成功。”

　　在本年，王立群的个别感触足以成为展示一级商场出资缩短的一个绝佳事例。明星创业者，前沿和抢手的赛道，这些熠熠的词汇放在前两年确实是出资组织们蜂拥而上的标的——在遍地是黄金的时代，即便在业界布景并不雄厚的开创人也能简单融资上亿美元。而现在，明星创业者却没有太多可挑选的地步。

　　但在另一种解读版本里，这仅仅事物的表象。一位私募基金的出资人说，本年出资界并不像外界幻想中那般一落千丈，更写实的现象是出资人把钱“捏”在手里，他们没有走，仅仅关于开创人的要求愈加讲究和挑剔了起来。

　　“一级商场和二级商场有不同的体现，两者能够共振的时分便是牛市。实践上，现在一级商场的融资仍是很火的，尤其在CGT范畴愈加火。”一位私募基金出资人调查，现在看好CGT（Cell and Gene Therapy, 细胞与基因医治）职业的人越来越多。咨询组织也给出了类似的结论：据弗若斯特沙利文，2022年我国CGT商场规模估计同比添加1025.21%，且随后多年仍将坚持100%以上的高添加趋势。

　　业界的医药出资人对此早有断语。“大分子和小分子药物的抢手时代将会曩昔，未来是出资细胞和基因医治的时代。”上一年，在一家券商组织举行的论坛上，中金公司原医药首席分析师孙雅娜称，从生命科学前沿范畴的出资视点来看，大分子和小分子的药物开发正在变得越来越老练，竞赛愈加剧烈。

　　孙雅娜事必躬亲，从2015年兴办一家医药出资基金，建立之初建立的方向便是生命科学前沿范畴，其间重要的赛道便是CGT（细胞和基因医治）工业，这是一个对生命和基因科学按图索骥的成果。

　　许多出资人从前耳提面命：有必要完整地阅历过周期，才干意识到职业延伸的曲线是跟着时代崎岖的，没有永久的冬季，也没有永久的夏天，冬季和夏天会因时替换。但不管是在二级商场仍是一级商场，实在能遵循这点的出资人少之又少，许多人的出资逻辑，仍然在“追涨杀跌”。必定要建立职业周期性的底层认知——假如想要穿越周期，假如想坚持杰出的收益率，最起码要坚信这一点。

　　PD-1元年、CAR-T元年，手术机器人元年……这几年，医药工业每年都会成为一个“元年”。或许，本年也是医药出资改动逻辑的元年。日后的方向，有人说立异药职业的出资逻辑要对标科技股，可即便成果最冷艳绝伦的基金司理，也无法保证自己的方向是对的。

　　本年3月底，上海疫情迸发。静态办理两个多月后，上海“开封”，门庭若市逐步回归，但事物的悉数改动不会立即在大众眼前打开。直到现在，那两个多月仍然在许多人心里余震。至于疫情对工业看不见的影响在哪里？有多大？答案还在水面之下。

　　看得见的影响很显着。上海是国内立异药重地，抗疫中的药企有的停摆，现金流呈现困难。融资方面，出资人大多数只能与上海的药企做线上交流，这使两边功率下降，项目也开端磨蹭。

　　职业降温时，疫情封控也成为出资人迟迟不回复的“理由”之一。一些创业者发现，找上门的出资人虽多，但在他们做了线谈、调研状况、写完陈述后，多以“解封后再会”完毕，就再无下文。

　　实在的原因是有的基金本年拿不出钱来，还有些大基金决议年内不投新项目。由于所投的公司资金链严重，有些出资组织既无法抽身也不能投新公司。浮躁和急迫的氛围在细胞工业界也越发显着，有些出资组织态度暧昧，托言许多。一位创业者坦言：“跟一些天使轮出资人聊很久后，他们居然问有没有临床数据，我说A轮的项目当然在临床前，怎样会有数据，他们说那投不了。令人啼笑皆非。”

　　这些阅历仅仅融资中的浮光掠影。实在让从药企高管过渡到创业者的王立群有点吃惊的是，一些看起来“稳稳“的出资也呈现变数。2022年4月，星奕昂A轮融资中一个月内签了8个“很高的”TS（Term Sheet，出资结构协议），且都是冲着领投方针而来，这是从前一个明星项目能够拿到的惯例数量。

　　但随后，由于地缘政治要素，3个纯美元基金先行中止推动，还有两个基金在走完一圈流程后也由于一些平常想不到的要素作罢，终究剩余的挑选只要3家。

　　时过境迁后复盘，王立群发现这几家执着的出资组织多是专业的医药基金，也是星奕昂所希望的出资组织，“验证了所谓的‘只在精不求多’”。

　　领投方辰德本钱，是一家主要做生命科学和医疗的出资组织，支撑了许多明星创业公司，基金总规模超70亿人民币，本年7月又刚完结了20亿人民币四期主基金的征集。跟投方是雅惠出资和宽愉本钱。雅惠出资也是一家专心于医药工业的基金，它建立仅数年，开创合伙人孙雅娜是国内最早一批专业医药分析师，在医药范畴颇有名望。

　　“这几家基金关于它们要投什么，都信仰坚决。”本年5月，王立群第一次触摸雅惠出资。开端的方法是以视频交流，路演完毕，雅惠出资即清晰表明要参加出资，次日便向星奕昂签发了TS。终究雅惠出资以挨近领投方的资金投入，成为星奕昂在A-1轮融资的第二大出资方。

　　优异的出资人除了具有丰厚的职业认知，直觉也很重要，这是辨认有潜力公司的“赛点“式技能。宽愉本钱是另一家敏捷锚定星奕昂的出资组织，十分看好团队，在长达几个月的等待中从未不坚决过。

　　2022年9月2日，星奕昂发布A-1轮融资五千万美元的音讯掀起小小波涛：一方面是由于在本年细胞工业公司能融到五千万美元实属稀有；另一方面，业界人士又暗自嘀咕，要是放在从前，应该是垂手可得的事。

　　这个时分乐意下海去游水或许还未上岸的创业者，对“寒流”体感显着。忧虑IPO破发已成为陈词滥调，新近的盛行趋势是袖珍IPO，只要能添加现金流，上市撤销对赌协议，开创人们现已称心如意。哪怕科创板上不了，新三板、北交所也都要去试一试。

　　“寒流的到来让咱们手足无措，但这并非是一天、一个要素构成的。”一位科学家身世的创业者反思，整个职业跌入冰窟前已有降温信号，当出资人不加挑选地砸钱，当走本钱游戏“捷径”上市圈钱的立异药企越来越多时，这一天的到来便是迟早的作业。

　　几年前，科创板开市，国内有了未盈余科创企业上市机制，“未盈余”三个字简直成为专为Biotech规划的豁免律令。最早悟到此中先机的不是Biotech的开创人们，而是各路闻风而来的大出资组织，它们关于怎么玩本钱游戏胸中有数。

　　很快，在大出资组织的加持下，一些海外来的科学家组团讲故事，许多公司在上市之初就定下四，五年内上市的对赌协议。“咱们开端对标18A、第五套中非盈余上市的要求，比方需求一个二期临床数据，导致一些公司就去从北美、澳大利亚、日韩的小公司里买二期临床的管线，一轮轮融资，拉高估值，契合IPO要求后把公司推上市。“

　　看到这种稳赚不赔的套路，不明白医药的出资组织立刻运用“拿来主义”并推行，它们和开创人谈前期融资需求其自备临床数据，不然就出局，这样的次数一多，“为了生计下去，一些药企匆匆忙忙就上了临床，许多需求走的流程就没有走。”

　　西方制药职业开展上百年所构成的谨慎流程，每一步都有其必要性，部分Biotech忽视这些流程。在赛道很热的时分，三、五年时刻不足以判别一家药企的质地，出资方能够在IPO时毫发无伤地退出，乃至Biotech们也能持续把故事讲下去，但药能不能上市就不知道了。

　　监管补上拼图也动作很快，当上交所发现问题地点时，对上市审阅加严。即便IPO上市，如不能很快实现产品上市的许诺或因me too产品带来的商业化内卷，导致二级商场破发被兜售，本钱们也跟着潮流旋即撤离。大本钱们并不关怀Biotech的死活，也不关怀生物药的星斗大海。本钱界有其命定的商业逻辑，追逐赢利便是最高指令。

　　“之前本钱投的公司越多，资源的涣散和竞赛就越明显，对职业的应战也就越困难。”王立群表明，这是赛道过热的逻辑，也是必定的成果，当上市无门后，出资组织也撤离，再也看不到出资人求着Biotech们投钱的现象，职业从“过热”到“过冷”只不过一个季度。

　　在有些出资组织好像熔岩相同翻滚喷涌的过热时刻，也有一些出资组织不会投太多，这些出资组织以专业的医药基金为主，“寒流”到来时，它们反而成了据守者。

　　最晚碰头、最早决定，雅惠出资的快速确认让王立群再三提及。不过，在雅惠出资合伙人刘嘉运的叙述中，这个“确认”之前有许多时刻的考虑和事例的堆集，或许它的临门一脚坚决果断，但在出资星奕昂之前，雅惠出资为做出这个决断付出了很长时刻。

　　“出资人是先看中赛道，再挑选其间最好的公司，星奕昂是咱们看中的两个赛道的交汇点。” 刘嘉运解说，“两个赛道”是通用型细胞疗法和iPSC临床转化，星奕昂的iPSC-CAR-NK产品切中了这个预期。

　　2017年，全球首个CAR-T产品获批后，人类敞开了活药物时代。在巨细分子药和手术放化疗后，细胞医治成为人类医治肿瘤的第四个手法，我国药企很快跟上潮流，上一年已有两款引入的CAR-T在国内获批。

　　划时代的科学发展没有带来与之匹配的商业成果。到2021年，全球CAR-T的累积出售在10亿美金上下，这个数字不能使出资人满意。比较一个“Product“，现在的CAR-T更像是一个“Process”，制备周期长、价格贵，并且只能医治非实体瘤。

　　所以本钱们再次动身，把细胞医治的未来押在通用货架性产品上。理论中，这种产品可量产，可医治实体瘤，简直突破了现在CAR-T的一切困处。雅惠出资的多位出资人有医学或生物学布景，基因修改下的细胞医治和基因医治是其重要的研讨分支，因而雅惠出资也成为这个分支起跑较早的组织。

　　从2019年开端，他们重视了U-CART（异体）、γδ CAR-T和CAR-NK几个方向，终究雅惠出资判别CAR-NK最有远景。而曾于2012年取得诺贝尔奖的iPSC也是一种里程碑式的技能渠道，能分化成NK细胞，巨噬细胞、T细胞，能够医治内分泌方向、帕金森方向、心肌疾病方向和最抢手的肿瘤方向。既前沿又能满意临床需求，这当然是一个医药基金会重视的技能。

　　“并非是咱们看中哪个项目后再去追溯它的出资逻辑，而是在咱们对iPSC和CAR-NK两套体系分开来研讨后，才发现它们有相关的出资标的。”刘嘉运表明。在确认方向后，雅惠出资在这几年内约访了国内触及iPSC和CAR-NK的一切公司，做了体系的研讨和访谈。

　　包含细胞工业公司在内，雅惠出资一天三访，出资人们亲历一线，在三年内约访了简直国内一切Biotech药企。刘嘉运预算，他经手的访谈就有超越一千家。为了尽最大或许进步功率，他们多用线上方法和电话完结公司开创人的初次访谈。在疫情开端后，这种作业习气成为一种功率优势。

　　数百家立异药企的访谈做下来，雅惠出资有了一套“非一致”的职业出资结构。他们不倚重FA组织（Financial Advisor ，融资参谋）举荐，不做买卖性出资，而是以研讨为驱动自动找项目，以职业研讨为根底来辅导出资，就像一只合格的猎豹，每时每刻都在屏气凝思、训练肌肉，闻到血腥味就第一时刻冲上去。

　　与王立群约见后，刘嘉运已有初步判别。在上海静态办理期间，他用最快的时刻促成了孙雅娜和王立群视频谈天。终究，尽管雅惠出资是最晚进入融资程序的，却是最坚决的，也给了王立群这样的创业者最多决心。

　　“咱们建立了一个坐标轴，在坐标中王立群的团队是最适宜的。”刘嘉运表明。“适宜”的言下之意指的是最中心的竞赛力，即把细胞产品工业化的才能。在这个范畴，谁阅历最丰厚，谁就有最大的概率跑出来。

　　缩短时代，也是公司开创人和本钱互相辨认和确认的好时机。“王立群博士每一步都是亲历亲为，做成事的才能十分强，咱们会优先挑选这样的人。”刘嘉运弥补，但投完并不是结尾，许多时分投完都没有觉得特别快乐，“都是如履薄冰，检测才刚刚开端”。

　　在缩短时代之前，扩张时代也有优点。当细胞工业这样的细分范畴出资者众的时分，成功职业的成功率也随之进步。

　　问题的关键在于没有可衡量的规范，没人知道扩张的底线在哪里。水不明澈的时分，谁都能够在其间趁火打劫。“做CD19时，咱们都还想着成为第一家，可是一旦竞赛完毕，你就得换场所。”王立群说，现在细胞工业太小了，同一个靶点或许有人争老三的位次，可是没有必要再争老四老五了。这些多出的生产力和资源该去哪里呢？

　　在有阅历的出资人和创业者看来，当一个职业中恣意一家公司都能拿到融资，这个职业就离名誉受损不远了，“当谁都能拿钱的时分，钱不会是无止境的。”

　　公司融资到必定阶段，出资人也需求开创人给出一些证明。一旦公司给不出来，出资人也不会持续投下去，公司就需求寻觅新出资。所以，为了危险可控，有些公司挑选做同质化的管线。

　　但在镜子的另一面，研制新药原本便是勇敢者的游戏，没有危险，也意味着这些管线也没有什么商业化远景。久而久之，职业在同一个当地重复内卷，这种内卷没有含金量，细胞赛道的名誉也受到影响。跟PD-1相同，基因和细胞范畴也一度戴上“没有立异”的标签，这也或多或少影响了部分出资人的判别，有些出资人挑选了张望，有些专业布景的出资人则更为审慎。

　　“出资组织要求高是好作业。”王立群表明，当出资组织开端施压，企业开创人就有必要要去考虑怎么差异化，怎么实在立异，怎么抢到出资，怎么正视失利。即便有出清的进程，整体而言对整个职业也是健康的推陈出新。

　　一些出资人认同，“寒流“中改动了挑选的规范，但并没有缩短阵线。“仅有的改动在于比较前几年，本年愈加忙了。”刘嘉运表明，再也不必自己卷自己，也不必跟其他人抢，他有了更多时刻渐渐调研、渐渐和开创人交流。慢工出细活，以出资的心态去做研讨和以研讨的心态做出资，是两位一体的。假如信任研讨的力气，当长时间重视细胞医治赛道，自然会构成自己的判别。

　　商场低迷时，反而是财物价值显现的时分，这是价值出资的经典逻辑。但到实践操盘的时分，许多人实在遵循的只要“追涨杀跌”的逻辑。

　　“穿越周期”相同也是一句在出资界被引用到有些老套的语录，这句话代表了出资人最大公约数的等待。但往往没有被人穿越的周期，只要被周期“穿越”的人。只要厚实研讨构成的判别，才更简单成为出资者面临“寒流”时不放手的抗压底气和坚决信仰。

　　割肉离场，在一级商场上相同惨烈，“有些基金赚不到钱，是由于它在张狂的时分买进，却在低迷的时分撤离了，这就没有办法了。”

　　1.《海通余文心对话医药出资老将——一场穿越我国医药出资20年的经典圆桌》